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    Originaldokument

    Key Words
    Reinmedienversorgung
    Purified Water
    Water for Injections
    Umbau im Bestand

    Modernisierung der Reinmedienversorgung
    Teil 1
    Maschinen- und Anlagenbau
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    Droid  Signika

    1.Einleitung 2.Analyse 3.Definition der Anforderungen 4.Ablaufplanung 5.Umsetzung Anzeigen
    Abbildung 1: Verlagerung der Systeme in eine neue Reinmedienzentrale (Quelle alle Abbildungen: Bausch + Lomb).
    Kai Wiechmann · Advance Pharma GmbH, Berlin*) und Marcus Schreitter · Bausch + Lomb, Dr. Gerhard Mann chem.-pharm. Fabrik GmbH, Berlin

    Korrespondenz:

    Marcus Schreitter, Leiter Elektrotechnik, Bausch + Lomb, Dr. Gerhard Mann chem.-pharm. Fabrik GmbH, Brunsbütteler Damm 165–173, 13581 Berlin; e-mail: marcus.schreitter@bausch.com

    Kai Wiechmann
    Nach dem Studium der Energie- und Verfahrenstechnik an der TU Berlin arbeitete Kai Wiechmann ab 1995 zunächst als Produktmanager für Rein- und Reinstwassersysteme bei Wilhelm Werner in Leverkusen. Danach wechselte er 2001 zu NNE Pharmaplan in Bad Homburg und war dort vorwiegend als Leitender Projektingenieur im Bereich Qualifizierung und Validierung tätig. Ab 2008 arbeitete er bei Bausch + Lomb in Berlin und verantwortete dort zuletzt als Leiter Technik den Bereich Validierung und Betriebstechnik. In dieser Funktion übernahm er auch die Projektleitung für das beschriebene Reinmedienprojekt. Seit August 2016 ist er als Technischer Leiter der Advance Pharma in Berlin tätig.
    Marcus Schreitter
    Nach einer Ausbildung zum Energiegeräteelektroniker und dreijähriger beruflicher Tätigkeit studierte Marcus Schreitter an der TFH Berlin Nachrichtentechnik. Ab 1994 arbeitete er – zeitweise selbstständig und international im Einsatz – im Bereich technischer Support für die Medizintechnik und elektronische Kontrolleinrichtungen in der Verpackungsindustrie. Seit 1998 ist er als Leiter Elektrotechnik für Bausch + Lomb in Berlin tätig. Neben der Leitung eigener Projekte hat er in dieser Funktion den Bereich Elektrotechnik und Automatisierung im beschriebenen Reinmedienprojekt für den Standort betreut.

    Zusammenfassung

    Die Pharmaindustrie investiert nach wie vor stark in ihre Produktionsstätten. Neben dem Neubau gehören der Umbau und die Modernisierung zu den typischen Projekten. Im Idealfall lässt sich der Umbau im Bestand auf einzelne Produktionslinien oder -bereiche beschränken, die sich von der restlichen Produktion klar abgrenzen lassen. Schwieriger ist es jedoch bei Reinmediensystemen, bei deren Umbau – je nach vorhandener Struktur – der gesamte Produktionsstandort betroffen sein kann. In der folgenden Fallstudie soll gezeigt werden, wie ein solcher Umbau für die Reindampf-, Water-For-Injection- und Purified-Water-Versorgung mit entsprechender Staffelung der Aktivitäten und Ausnutzung von Shutdown-Phasen parallel zum Produktionsbetrieb gelingen kann.

    1.Einleitung

    Der Umbau der Reinmedienversorgung kann einen Standort bis ins Mark treffen. Wie kaum bei einem anderen Projekt wird die weitreichende Abhängigkeit von Reindampf (RD), Water For Injection (WFI) oder Purified Water (PW) deutlich, die für Reinigung und Sterilisation oder den Ansatz der Produkte selbst benötigt werden. Die Bereitschaft, in diese wichtigen Systeme zu investieren, ist hoch; jedoch ist die Akzeptanz von längeren Versorgungslücken gering. Daher gilt es diese Unterbrechungen kurz zu halten und umgebaute bzw. neue Systeme schnell für eine Nutzung verfügbar zu machen.

    Sich dieser Herausforderung stets bewusst, beschloss Bausch + Lomb im Jahre 2011, die Modernisierung seiner Reinmedienversorgung in Berlin in einem mehrjährigen Projekt anzugehen.

    2.Analyse

    Am Anfang des Projekts stand eine Analysephase, in der die Bestandsanlagen und der qualitative und quantitative Bedarf betrachtet wurden. Daneben war zu klären, wo neue Anlagen aufgebaut werden können.

    2.1 Bestandsanalyse

    Für die Vorbereitung der weiteren Planung wurde eine Analyse des Ist-Zustands vorgenommen. Hierbei wurde betrachtet, wie die Reinmedien bisher hergestellt, gelagert und verteilt wurden, und welche Betriebserfahrungen sich daraus über die Jahre hinweg ergeben hatten. Zudem wurde das Anlagendesign auf die Erfüllung der aktuellen Anforderungen der Good Manufacturing Practice (GMP) hin geprüft.

    Für RD, PW und WFI existierte jeweils ein System zur Versorgung des gesamten Standorts. Einen Überblick über die Ausgangssituation gewährt Tab. 1.

    Der Ursprung der installierten Anlagen und Verteilsysteme reichte zurück in die 1980er Jahre, mit entsprechendem technischen Stand und Design. In den folgenden Jahrzehnten fand ein „organisches“ Wachstum mit Ergänzungen und Veränderungen statt parallel zu Erweiterungen auf Verbraucherseite. Ein grundsätzliches Re-Engineering hatte im Zuge der Umbauten nicht stattgefunden.

    In Hinblick auf den Zustand der Erzeugeranlagen zeichneten sich die beiden vorhandenen Reverse-Osmose(RO)-Anlagen durch die typische Robustheit des Membranverfahrens aus. Zwar war das PW-System bzgl. Gesamtdesign, Instrumentierung und Automatisierung nicht mehr auf der Höhe der Zeit (Enthärtung des Trinkwassers (TW) mittels Industrieenthärter ohne Möglichkeit zum seriellen Betrieb oder der thermischen Sanitisierung, keine Online-Sensoren zur Überwachung des Verteilsystems, Steuerung ohne Prozessvisualisierung). Die RO-Anlagen lieferten aber mit nachgerüsteter Membranentgasung (Strippgas Druckluft) zuverlässig PW mit einer Leitfähigkeit entsprechend europäischem Arzneibuch (Ph.EU.). Dank der eingesetzten Ozonisierung (permanente Ozonisierung der Lagerung mit Ozonabbau mittels ultravioletten Lichts im Vorlauf) wurden auch seitens Mikrobiologie die Arzneibuchvorgaben eingehalten.

    Eine Besonderheit des PW-Systems stellte außerdem die Versorgung sog. Non-GMP-Verbraucher dar (z. B. Schwarzdampferzeuger, Kühlwassersystem, Klimakammern). Diese benötigen kein PW im pharmazeutischen Sinne als Speisewasser, waren aber aus Ermangelung einer separaten Versorgung für vollentsalztes Wasser (VE) an das PW-System angeschlossen. Designmängel des Gesamtsystems traten gerade bei diesen Entnahmestellen besonders deutlich zutage (z. B. Stichleitungen).

    Eine sehr ähnliche Situation wies das WFI-System auf. Auch hier waren Instrumentierung und Automatisierung veraltet. Die Qualität des erzeugten WFI entsprach den Arzneibuchanforderungen, wobei durch die Heißlagerung und -verteilung seitens der Mikrobiologie keine Schwierigkeiten zu verzeichnen waren. Durch vermehrte Korrosionserscheinungen im Bereich der Heizmäntel einzelner Kolonnen bestand aber insbesondere bzgl. der Destille erhöhter Handlungsbedarf. Aufwendig und schwierig gestaltete sich die Sanitisierung des Verteilsystems nach Wartung oder Eingriffen. Die Entleerbarkeit des Systems war durch Installationsmängel eingeschränkt; für die Bedämpfung von Tank und Rohrleitungssystem mussten manuell zusätzlich Kondensatableitungen installiert werden.

    Der Reindampf wurde mit der jüngsten Erzeugeranlage zur Verfügung gestellt. Automatisierung und Instrumentierung waren einfach gehalten, aber in einem akzeptablen Zustand. Defizite bestanden bei der Instrumentierung des Verteilsystems und der Kondensatableitung an den Entnahmestellen. Im weiteren Verlauf des Projektes wurden am Wärmetauscher des RD-Erzeugers heizseitig ebenfalls Korrosionsschäden festgestellt, so dass dieser ausgetauscht werden musste.

    Die vorhandene Reinmedienzentrale, der sog. Wasserraum, hatte durch den jahrelangen Betrieb sehr unter Feuchtigkeit und heißen Abwässern gelitten. Boden und Abwassereinleitungen wiesen erhebliche Schäden auf.

    2.2 Bedarfsanalyse

    Bei der Frage, wofür welche Medien benötigt werden, wurden im Vorfeld mögliche Alternativen geprüft. So stellte sich die Frage, ob WFI als Hauptproduktbestandteil und aufwendig in der Herstellung, Lagerung und Verteilung nicht auch durch Highly Purified Water (HPW) ersetzt werden könnte, wie es die Vorgaben der entsprechenden Guideline der European Medicines Agency (EMA) [1] erlauben. Die Prüfung der internationalen Zulassungen, die WFI als Produktbestandteil festschreiben, führte jedoch schnell zu Ernüchterung: Der Ummeldeaufwand wäre immens gewesen (Anzahl der betroffenen Zulassungen und Dauer des Ummeldeprozesses), so dass diese Alternative – wenn auch technisch reizvoll – schnell verworfen wurde.

    Zur Analyse der Verbrauchssituation und der weiteren Planung wurden sämtliche Entnahmestellen bzw. Verbraucher aufgelistet und entsprechende Tages- und Spitzenverbräuche erfasst. Speziell bei PW und WFI war dies z. T. schwierig, da an manuellen Entnahmestellen keine Verbrauchsmengenerfassung vorhanden war und auch sonst keine Aufzeichnungen über die Entnahmen geführt wurden. Für diese Entnahmestellen mussten daher Annahmen getroffen werden, die anhand der Erzeugerleistung und der über die Leittechnik erfassten Tankfüllstände auf Plausibilität geprüft wurden. Mithilfe der aufgezeichneten Tankfüllstände konnten für PW und WFI außerdem Wochengänge ermittelt werden, die Hinweise für die weitere Planung gaben. Eine typische Produktionswoche zeigte hohe Tagesverbräuche am Montag und Dienstag und geringe Verbräuche am Wochenende; sie spiegelte damit den Betrieb im Bereich der Ansatzherstellung wider.

    Außerdem wurden in der Verbrauchsübersicht zukünftige Bedarfe durch zusätzliche Prozessanlagen und Produktionserweiterungen aufgenommen, aber auch Verbrauchsrückgänge durch Umstellung von Reinigungsprozessen berücksichtigt (Ersatz von WFI durch PW).

    Mit diesen Daten wurde auch eine wichtige Grundlage für die spätere Auslegung der Zirkulationspumpen und die Dimensionierung der Loops und Entnahmestellen gelegt.

    In Hinblick auf ein ausgewogenes Verhältnis zwischen Kapazität der Erzeugeranlagen und Lagerung ergab die Verbrauchsanalyse folgende wesentliche Ergebnisse:

    • Die Kapazität der vorhandenen Erzeugeranlagen (RD 1 t/h, PW 2 500 l/h und WFI 1 000 l/h) war ausreichend, auch unter Berücksichtigung antizipierter Erweiterungen der Produktion.

    • Das Volumen der Lagertanks (PW 9 m³, WFI 6 m³) war zu gering, um Tagesspitzenverbräuche abzufangen.

    3.Definition der Anforderungen

    3.1 Umbauentscheidung

    Für eine vereinfachte Entscheidung, welche Systeme in welchem Maße umgebaut bzw. ersetzt werden mussten, konnten die Ergebnisse der Analysephase in einer Entscheidungsmatrix (Tab. 2) zusammengefasst werden, aus der sich auch der Umfang des Gesamtprojekts ergab. Letztlich wurde so beschlossen, nur den Reindampferzeuger weiterzuverwenden. Zusätzlich wurde entschieden, eine neue Reinmedienzentrale zu errichten – zum einen aufgrund des baulichen Zustands des alten Wasserraums, zum anderen, um den Aufbau neuer Systeme parallel zu den Bestandsanlagen zu ermöglichen.

    3.2 Basiskonzept, User Requirements, Detailplanung

    Auf Grundlage der zuvor durchgeführten Analysen wurde ein Basiskonzept entwickelt, das in die jeweiligen User Requirement Specifications (URS) einfloss. Hierzu gehörte u. a.:

    • Ausrichtung der Qualitätsanforderungen am europäischen (Ph.Eu.) und amerikanischen Arzneibuch (USP) sowie an aktuellen GMP-Anforderungen

    • Einführung einer Total-Organic-Carbon(TOC)-Online-Messung für PW und WFI

    • Aufteilung der Einringsysteme in mehrere Loops bzw. Sub-Loops

    • WFI-Heißlagerung und -verteilung bei mind. 80 °C

    • Abkopplung von Non-GMP-Verbrauchern vom PW-Loop

    • Ersatz der zweistufigen Umkehrosmosen durch die Kombination Reverse Osmose (RO) und Elektrodeionisation (EDI) bei der PW-Erzeugung zur Sicherstellung einer Leitfähigkeit < 1 µS/cm

    • Einsatz eines pharmagerechten Enthärters für die PW-Erzeugung (Ausführung in Edelstahl, Einzelventilsteuerung, Serienschaltung)

    • Zapfstellenmanagement bzw. gegenseitige Verriegelung kritischer Verbraucher zur Vermeidung von Strömungsgeschwindigkeiten < 1 m/s im Ring. Hierzu war auch im Rahmen der hydraulischen Auslegung sicherzustellen, dass bei den gewählten Rohrquerschnitten und der vorgegebenen Mindestströmungsgeschwindigkeit von 1 m/s stets turbulente Strömungsverhältnisse gewährleistet werden.

    • Weiterverwendung jüngerer Komponenten und Baugruppen, wenn das Design akzeptabel war – z. B. Entnahmestellen (Points Of Use, POUs) mit Blockventilen, Wärmetauschern –, um Zeit- und Kostenersparnis beim Umbau zu erzielen

    In den URSs wurden – aufgeteilt nach Erzeugung/Lagerung sowie Verteilsystem – die Anforderungen detaillierter beschrieben. Dabei wurden in der Spezifikation der Anforderungen bewusst Alternativen zugelassen, so z. B. bei den Sanitisierungsmethoden: Beim WFI wurde neben der bisher eingesetzten Bedämpfung des Rohrleitungssystems auch die Heißdruckwassersanitisierung (HDW) als eine weitere Option zugelassen. Beim PW sollte neben der Ozonisierung alternativ die Möglichkeit einer thermischen Sanitisierung bestehen.

    Mit den URSs wurde das Projekt in mehreren Phasen ausgeschrieben (siehe auch 4. Ablaufplanung). Die angebotenen Anlagen wurden hinsichtlich ihrer verfahrenstechnischen Unterschiede verglichen und bewertet. Die Detailplanung erfolgte dann zusammen mit dem ausgewählten Anlagenhersteller, d. h., das Detail Engineering wurde über den Lieferanten eingekauft.

    4.Ablaufplanung

    Als Voraussetzung für alle weiteren Maßnahmen, Umzug von Equipment und Aufbau neuer Erzeuger, Lager- und Verteilsysteme war eine neue Reinmedienzentrale vorzubereiten (Abb. 1).

    Da für die anschließend geplanten Maßnahmen zumindest zeitweilig eine Unterbrechung des gesamten Produktionsbetriebes notwendig war, wurde der jährlich stattfindende Wartungs-Shutdown in die Zeitplanung einbezogen. Hierbei endet die Produktion üblicherweise kurz vor Weihnachten und startet nach durchgeführter Wartung wieder Ende Januar, d. h., es ergab sich ein Zeitfenster von ca. 5 Wochen.

    In einem ersten Planungsansatz sollte der Austausch der WFI-Erzeugung, -Lagerung und -Verteilung in einem solchen Zeitfenster umgesetzt werden. Eine genauere Prüfung der Machbarkeit ergab aber zu große Risiken: Zum Zeitbedarf für die Rohrleitungsinstallation in den Technikebenen und den Reinräumen (POUs) gab es zu diesem Zeitpunkt am Standort noch wenig Erfahrungswerte. Die Abschätzung des Gesamtzeitbedarfs ergab außerdem, dass selbst mit einer verkürzten Performance-Qualification-Phase 1 (PQ 1), nach der die Freigabe des WFI zur Nutzung in der Produktion erfolgen sollte, sich der Produktionsstillstand um mind. 2 Wochen verlängert hätte.

    Aufgrund dieser Unwägbarkeiten und des zu erwartenden zusätzlichen Produktionsausfalls wurde nach einer alternativen Vorgehensweise gesucht. Schließlich wurde die Entscheidung getroffen, die Projektphase aufzuteilen, d. h. in 2 Schritten auf 2 Wartungs-Shutdowns zu verteilen, auch wenn dies Mehrkosten und eine Projektverlängerung von 1 Jahr bedeutete.

    Schritt 1:

    • Erweiterung des PW-Rings für Einspeisung in die neue Destille

    • Installation und Inbetriebnahme der neuen Destille, der Tanks und der Pumpenracks mit Wärmetauschern und kompletter Instrumentierung

    • Betrieb der beiden Pumpenracks im Kurzschluss

    • Installation eines provisorischen Miniloops (Rohrleitungsquerschnitt DN 15) zur Einspeisung von WFI aus der neuen Destille in den Lagerbehälter des alten WFI-Systems

    Der besondere Vorteil dieses Vorgehens lag darin, dass mit Ausnahme des PW-Umbaus alle übrigen Maßnahmen nicht mehr von einem Shutdown abhingen. Inbetriebnahme und Qualifizierung des neuen WFI-Systems konnten so parallel zu einer bereits wieder gestarteten Produktion erfolgen, die weiterhin von der alten WFI-Anlage versorgt wurde. Durch die Verbindung von neuem und altem System über den Miniloop wäre nach Qualifizierung und Freigabe des neuen Systems selbst bei einem Komplettausfall der alten Destille die WFI-Versorgung des Standorts sichergestellt gewesen.

    Schritt 2:

    • Vorinstallation der Ringleitungen (Rohrleitungsquerschnitt DN 40) außerhalb der Reinräume bei noch laufender Produktion

    • Vorfertigung der neuen Entnahmestellen nach Aufmaß

    • Rückbau der alten Entnahmestellen und Installation der neuen, Rückbau des Miniloops im Shutdown

    • Inbetriebnahme der Ringe sowie Installation Qualification (IQ), Operational Qualification (OQ), PQ 1 im Shutdown

    • PQ 2 und PQ 3 nach Freigabe zur Nutzung

    Da sich die beschriebene Aufteilung beim WFI ausgesprochen positiv auf den Projektablauf auswirkte, wurde diese ebenfalls auf die Planung für das PW-System übertragen. Bei WFI und PW konnten so ohne erhöhten Zeitdruck die Installation, Inbetriebnahme und Qualifizierung der Erzeugeranlagen durchgeführt werden. Vorübergehend konnte durch die parallele Nutzung der Alt- und der Neuanlagen sogar die Versorgungssicherheit noch verbessert werden.

    Einen „Point of no Return“ gab es somit nur im jeweils zweiten Schritt des Umbaus. Allerdings lagen zu diesem Zeitpunkt bereits positive Betriebsdaten der Erzeuger von fast 1 Jahr vor, auf deren Basis das Risiko für die Umstellung auf die neuen Verteilsysteme als deutlich vermindert eingestuft werden konnte. Eine Übersicht der einzelnen Projektphasen gibt Abb. 2.

    5.Umsetzung

    Als erster Schritt wurde ein zur Verfügung stehender Raum als neue Reinmedienzentrale vorbereitet. Hierzu gehörte die Verlegung neuer, heißwasserbeständiger Edelstahl-Abwasserleitungen, der Einbau eines neuen, hochwertigen Bodens (Pharmaterrazzo), der Einbau neuer Wandsysteme und die Anpassung der Lüftungsanlage. Mit Fertigstellung der neuen Reinmedienzentrale wurden der vorhandene Reindampferzeuger aus einem anderen Technikbereich in den neuen Raum umgezogen und die notwendige PW-Einspeisung entsprechend angepasst (Abb. 3 und 4).

    Die Entscheidung für die Reihenfolge des Systemaustauschs (erst WFI, dann PW) ergab sich aus der zunehmenden Störanfälligkeit der Destille.

    5.1 WFI-System

    In den oben beschriebenen 2 Schritten wurde innerhalb 14 Monate das in Tab. 3 detaillierte WFI-System errichtet.

    Ein Vergleich von altem und neuem WFI-System mit vereinfachter schematischer Darstellung kann Abb. 5 entnommen werden.

    Beim alten Verteilsystem wurde der Ring an den Verbrauchsstellen „heruntergezogen“, um diesen möglichst nah an die Verbraucher zu bringen und dadurch Stichleitungen zu vermeiden. Bei dieser einfachen Ausführung bedeutet eine Änderung der Entnahmestelle immer auch einen Eingriff in den Hauptring. In den neuen Verteilsystemen sind die Entnahmestellen überwiegend wie Miniatur-Subloops ausgeführt: Im Vor- und im Rücklauf des POU befindet sich ein Durchgangsventil als Absperrarmatur. Die Entnahmestelle selbst ist mit einem totraumarmen Blockventil ausgestattet. Zwischen der Anbindung von Vor- und Rücklauf befindet sich in der Hauptleitung ein Drosselventil. Über diese wird der Volumenstrom bzw. die Strömungsgeschwindigkeit am POU eingestellt (Abb. 5).

    Da WFI überwiegender Produktbestandteil ist, bestand eine Anforderung für das neue System darin, möglichst hohe Oberflächengüten bei Lager-und Verteilsystem zu gewährleisten, so dass der Auftraggeber sich letztlich für Elektropolieren entschied. Durch diese zusätzliche Oberflächenbehandlung erwarteten die Beteiligten u. a. Entgratung im Mikrobereich und Einebnung des „Oberflächengebirges“, verbesserte Korrosionsbeständigkeit, metallische Reinheit und Passivität sowie stark verminderte Belagsneigung. Aufgrund der heißen Lagerung und Verteilung des WFI ist eine Verminderung des Keimwachstums bzw. der Keimanlagerung durch die o. g. Oberflächenverbesserung allerdings zu vernachlässigen. Inwieweit sich dieser Mehraufwand bei einem Heißsystem auch in Hinblick auf Oberflächenveränderungen durch Rouging langfristig lohnt, müssen erst die weiteren Betriebserfahrungen zeigen.

    Die höheren Keimzahlgrenzen beim PW und die unten beschriebene Ozon-Sanitisierung führten in einer Kosten-Nutzen-Abwägung zu der Entscheidung, aufgrund der um ca. 20 % höheren Investitionskosten für Tanks und Rohrleitungen beim PW-System trotz kalter Lagerung und Verteilung auf Elektropolitur zu verzichten.

    Teil 2 dieses Beitrags wird in Ausgabe 2/2018 erscheinen.

    Verweise

    *)Seit August 2016 ist Kai Wiechmann als Technischer Leiter der Advance Pharma in Berlin tätig.

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